北京
6月9日
《自然》（Nature）在线发表
由中山大学附属第一医院
许杰研究员团队牵头
联合美国罗格斯大学科研人员
在细胞死亡领域取得的重要成果
研究团队研发全球首台
通过大规模遗传筛选
鉴定了细胞死亡过程中
调控膜破裂的关键蛋白NINJ1
为控制脓毒败血症
等系统性炎症反应中细胞死亡
引发的炎症因子风暴
提供了新靶点和新思路
研究成果发表于国际顶尖学术期刊《自然》
论文链接：http://doi.org/10.1038/s41586-025-09222-5
中山大学附属第一医院精准医学研究院许杰研究员为最后通讯作者、中山大学附属第一医院副研究员向芙莉、美国罗格斯大学化学与生化系助理教授师征为共同通讯作者。中山大学附属第一医院博士生朱云峰、硕士生肖芳，罗格斯大学博士生王一凌，中山大学附属第一医院博士生王玉芳、硕士生李嘉琳、博士生钟冬梅为共同第一作者。
细胞膜就像保护细胞的“城墙”，维持着细胞内外环境的稳定。但当细胞遭遇外力挤压、血流冲击或组织拉伸时，细胞膜可能破裂，并将细胞内容物（如DNA、炎性分子）倾泻而出，引发周围细胞的强烈反应。
这种被称为“质膜破裂”的现象，不仅是多种细胞死亡的最终结局，更是免疫激活、组织损伤乃至炎症风暴的重要触发点。然而，长期以来医学界一直存在着未解问题：当机械力过强时，是什么决定了细胞膜是否会“撕裂”？是否有专门的调控因子参与这类极端应激反应？
为了回答这一问题，许杰团队测试了多种给细胞施加机械张力的方法，试图用此来进行大规模遗传筛选。
但由于平台没有相关的设备，而且市场上的细胞拉伸系统都只能同时进行几个实验，远不能达到同时进行三、四百个实验的要求，团队决定从零开始，自主设计开发新设备，来推进科学的发展。
此前，许杰已成功开发了一套高通量流体刺激系统，并在此基础上取得了重大的发现，成果于2018年发表于另一顶级期刊《细胞》（Cell）。
自2020年底起，研究团队开始着手设计和制造一个基于PDMS薄膜的384孔拉伸系统。团队花了近两年的时间，经历五次迭代，最终研发出能对大规模细胞群施加均匀机械力刺激的原型机——高通量机械张力刺激设备。
高通量机械张力刺激设备
利用这一设备，团队对几千个人类多跨膜蛋白进行系统性敲低筛选，找出那些能增强或减弱细胞膜在拉伸状态下的完整性的基因。
最终，他们发现名为NINJ1的跨膜蛋白在多种细胞类型中都显著影响机械张力下膜破裂的概率。这表明NINJ1可能不仅在死亡信号激活后起作用，在没有炎性通路参与的机械应力情况下，也能决定膜的稳定性。
研究结果示意图
团队进一步实验验证显示，敲除NINJ1会显著提高细胞膜在机械应力下的抗破裂能力，而NINJ1的过表达会降低膜破裂的张力阈值，使膜在较低机械应力下即发生破裂。
值得注意的是，在实验中未观察到凋亡、坏死或焦亡等典型细胞死亡现象，说明NINJ1的主要作用是调节膜结构的力学稳定性。
为了进一步明确NINJ1对细胞膜本身的力学特性影响，研究团队通过GPMV模型（巨大质膜囊泡）和显微吸引实验发现，NINJ1表达显著降低了膜的破裂张力。这表明NINJ1可能通过改变膜脂局部结构、促进膜区不稳定性或与其他膜蛋白协同，使细胞膜处于更易破裂的力学状态。
为验证NINJ1在更接近生理病理状态下的作用，许杰团队和向芙莉团队采用模拟血流剪切的流体装置，在细胞内预激活炎性通路后施加流体剪切应力模拟微血管环境。
结果显示，在相同条件下，NINJ1缺失显著减少了细胞膜破裂事件、LDH释放以及双链DNA释放等指标，说明即使细胞处于“待破”状态，NINJ1的存在仍是机械诱导膜破裂的必要因素之一，它能通过与机械力协同，在不同机械力微环境的组织中精妙调控细胞膜破裂，决定细胞死亡后破裂的位置和程度，从而影响下游免疫反应。
许杰研究员（左）指导团队成员实验
该研究将细胞力学、生物物理与分子筛选技术相结合，系统性地将NINJ1定义为调控细胞质膜力学脆弱性的功能性膜蛋白。与传统的力敏感通道（如PIEZO1，PIEZO2等）或G蛋白偶联受体不同，NINJ1在更底层的物理结构层面调控膜对机械力的响应能力。
此外，研究开发的高通量力学刺激平台可广泛应用于其他机械敏感相关基因筛选以及机械力相关疾病的新药筛选和开发。
在临床层面，NINJ1可能成为调节应力相关组织损伤、过度炎症反应乃至自身免疫疾病的新型靶点。例如，在肺损伤、败血症或肿瘤微环境中，用小分子药物或纳米抗体限制NINJ1活性可能有助于控制DAMP释放、降低组织破坏程度，有效抑制脓毒败血症中的炎症风暴。
该研究得到国家自然科学基金和广东省科技厅的资助。中山大学附属第一医院精准医学研究院为本研究的开展提供了重要的平台支撑。中山大学附属第一医院重症医学科管向东主任医师和蔡常洁主任医师、麻醉科冯霞主任医师和王钟兴主任医师团队提供了合作支持。
团队照片
本文来源：网易广东
责任编辑：
王洋_NBJS30371
